編者按：

Radoje（Rade） Drmanac 博士，華大智造首席科學(xué)家，Complete Genomics 聯(lián)合創(chuàng)始人，人類基因組測(cè)序領(lǐng)域科學(xué)家，他發(fā)明了多項(xiàng)技術(shù)，包括DNA雜交測(cè)序（SBH）、基因組微陣列和納米陣列、聯(lián)合探針錨定聚合技術(shù)和長(zhǎng)片段讀?。↙FR）技術(shù)等。他早年在貝爾格萊德大學(xué)（Belgrade University）獲得分子生物學(xué)學(xué)士、碩士和博士學(xué)位，在倫敦帝國(guó)癌癥研究基金會(huì)的漢斯·萊赫拉的研究小組完成博士后研究，1991年至1994年期間擔(dān)任阿貢國(guó)家實(shí)驗(yàn)室組長(zhǎng)，1994年，合伙創(chuàng)建Hyseq（后來的Nuvelo）。

基因測(cè)序發(fā)展的這些年，他是親歷者、見證者、締造者，他說，這一切都讓人興奮，華大智造還很年輕，一切都還剛剛開始。采訪時(shí)談到這個(gè)領(lǐng)域的種種，他兩眼放光，充滿信心。

從什么時(shí)候開始，您開始對(duì)測(cè)序技術(shù)產(chǎn)生興趣？

這是很久以前的事情，當(dāng)時(shí)我在攻讀碩士學(xué)位，每天忙于在實(shí)驗(yàn)室里克隆一個(gè)基因，覺得這種一個(gè)個(gè)地克隆基因的方法實(shí)在有些乏味，需要花費(fèi)數(shù)年的時(shí)間對(duì)基因進(jìn)行克隆和測(cè)序。我們當(dāng)時(shí)一直在想，必須要有一種更好的方法對(duì)整個(gè)基因組片段進(jìn)行測(cè)序。

時(shí)間到了1987年，我們才有了雜交測(cè)序的想法。實(shí)際上，這可以稱之為第一次大規(guī)模平行測(cè)序。因此，這是使用DNA陣列進(jìn)行基因組常規(guī)測(cè)序，獲得大量測(cè)序數(shù)據(jù)的新方法之一。從電泳法一次測(cè)一個(gè)DNA片段到大規(guī)模平行測(cè)序法，可以在一個(gè)陣列中一次測(cè)數(shù)百萬DNA分子。最開始的序列解決方法就是使用微磁珠通過乳液PCR的方法在磁珠表面生成克隆的DNA簇。在乳液PCR后帶有簇的磁珠會(huì)放到芯片的表面，與芯片表面的探針結(jié)合，讀取堿基信息。所以，我認(rèn)為這種高通量基因組學(xué)大規(guī)模測(cè)序在1987-1989年間已經(jīng)開始。

測(cè)序技術(shù)將為生命領(lǐng)域帶來怎么樣的變化？它會(huì)對(duì)我們的日常生活產(chǎn)生哪些影響？

這是一個(gè)非常好，也是我十分關(guān)心的問題?；蚣夹g(shù)的發(fā)展需要時(shí)間，慢慢地它已經(jīng)對(duì)醫(yī)學(xué)、健康領(lǐng)域，和我們生活的方方面面產(chǎn)生著深刻的影響。基因信息的有趣之處在于，基因不是命運(yùn)，但它是非常微妙的程序，能夠決定人體的組織如何工作。

而且這個(gè) “基因程序” 有一個(gè)天然的好處，那就是我們自己本身就攜帶基因。我們?cè)皆绲刈x懂這個(gè)程序，就能越早地了解、預(yù)測(cè)我們的身心。當(dāng)然，這個(gè)過程中還需要做許多的科學(xué)研究。有了這種想法，我們可以將測(cè)序的應(yīng)用擴(kuò)展到監(jiān)測(cè)健康的其他方面。第一個(gè)目標(biāo)是解讀解讀基因，解讀遺傳基因?；驔Q定了遺傳易感性——無論好壞。擁有讀懂基因的能力有時(shí)能讓我們發(fā)現(xiàn)其美妙之處，但有時(shí)也會(huì)發(fā)現(xiàn)糟糕的疾病，又或者好的壞的兼而有之。

華大智造所推動(dòng)的高通量測(cè)序技術(shù)未來可以幫助我們監(jiān)測(cè)健康。我們可以做很多檢測(cè)，測(cè)序成本越低，我們的檢測(cè)就能做得越深入越復(fù)雜。比如游離DNA可以告訴我們一些難以發(fā)現(xiàn)的基因突變; 對(duì)腸道菌群和其他微生物的深入分析可以告訴我們是否擁有健康的微生物群; 單細(xì)胞 RNA序列的免疫細(xì)胞測(cè)序可以告訴我們免疫系統(tǒng)如何運(yùn)作。但我們基因程序是開放的，基因不僅受一些感染源和有毒物質(zhì)的影響，也受環(huán)境影響，這就是為什么我們要經(jīng)常監(jiān)測(cè)基因的狀態(tài)。

毫無疑問，我們需要監(jiān)測(cè)健康，但我們以前并不能有效地做到這一點(diǎn)，以前我們可以做一些簡(jiǎn)單的事情，比如測(cè)血壓、測(cè)血糖。但分子水平的監(jiān)測(cè)可以告訴我們組織的真實(shí)狀態(tài)，這是測(cè)序的條件下允許的新事物。如果我們監(jiān)測(cè)健康，并在早期檢測(cè)一些變化，我們就可以盡早地預(yù)防這些疾病。

測(cè)序技術(shù)也催生了越來越多的論文，包括最近一篇令人興奮的文章，也使用了高通量測(cè)序技術(shù)。其中一種新方法是做DNA條形碼來檢測(cè)細(xì)胞中的每個(gè)分子以及這些分子之間的距離，這是十分神奇的，他們稱之為DNA顯微鏡。你不可能在這樣微小的尺度下做普通的顯微鏡檢查，但是通過條形碼在納米尺度下你可以輕易地做到。

很開心看到喬治·丘奇他們開發(fā)了原位測(cè)序技術(shù)，也有其他學(xué)者開發(fā)了原位監(jiān)控技術(shù)。但是這個(gè)DNA顯微鏡技術(shù)很有意思，因?yàn)檫\(yùn)用這種技術(shù)我們可以先做DNA條形碼，然后做常規(guī)測(cè)序而不做原位測(cè)序。除了全基因組測(cè)序，還有很多新的技術(shù)，不同類型的深度測(cè)序測(cè)試。全基因組測(cè)序也在不斷地進(jìn)步，過去，可能變異基因組90%檢測(cè)到的都是正常的基因組，而現(xiàn)在，我們有了PCR- Free，極大地降低了錯(cuò)誤率。這個(gè)技術(shù)進(jìn)步很驚人，我們正在利用我們的各種技術(shù)，比如stLFR（單管長(zhǎng)片段），努力獲取臻于完美的基因組，我們不再需要參考基因組。

正如我們前段時(shí)間內(nèi)發(fā)布的“676”標(biāo)準(zhǔn)，如果說過去短讀長(zhǎng)測(cè)序比對(duì)參考基因組，繪制出的是一幅打著“馬賽克”的“肖像畫”，而從頭組裝二倍體基因組數(shù)據(jù)，則將基因組測(cè)序真正帶入“全高清”時(shí)代，這是十分必要的，如果你想對(duì)你的遺傳基因組進(jìn)行測(cè)序，最好做到準(zhǔn)確。任何失誤都可能導(dǎo)致問題，我們可能會(huì)錯(cuò)過一些重要的位點(diǎn)。我對(duì)這些技術(shù)發(fā)展感到非常興奮，使用高通量測(cè)序技術(shù)，進(jìn)行更多的監(jiān)測(cè)測(cè)試，我們花了30年甚至更長(zhǎng)的時(shí)間達(dá)到這個(gè)階段。但是基因組學(xué)在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用還只是處于起步階段。在接下來的30年里，我相信華大智造會(huì)繼續(xù)成長(zhǎng)、帶來更好的技術(shù)，推動(dòng)更準(zhǔn)確、更經(jīng)濟(jì)、更多的應(yīng)用產(chǎn)生。這真的很令人興奮，華大智造是一家年輕的公司，這個(gè)領(lǐng)域也才剛剛開始。